ALK抑制剂比较
6 Y4 w f: l3 d$ q1、基本信息6 r) W; L+ c. A9 l5 \0 i* H% z
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
% Y% v! [4 Z* @1 kCrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市. R+ a3 W; @, x* M: {% t
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床3 V9 W0 i3 R! L
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市" \, x$ u$ @2 W6 C2 W6 f
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市7 j% S0 i; b a( j; Y0 ]
PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
( V$ Z& y r! b7 l# V9 u$ C8 Y T) `/ }2、有效率比较9 [) r& G9 n$ E( k. A G* l
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力7 _) r+ c- h; I( i$ T- w; u
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）8 x f8 W( `7 c4 n* G
61%（N= 190） 9.8月: B* [7 \( X6 m: ~+ Q; t" Q
11.2月 无- G9 I7 M. ~& {/ `
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强( h3 }+ ~* Y# G" q8 `5 q5 d; Z$ d0 \
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
- q/ O" y6 o4 J) xAlectinib/CH5424802 ALK阳性% }4 I/ i. s8 e( y; F2 p
Crizotinib耐药# k$ G' S9 V+ w/ Y+ e1 z$ j( d0 z
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46） }7 j: O" z9 u
54.5%（N= 47）
/ n4 Z$ L: j5 B1 A j5 A59.5%（N= 37） 12月# d: v8 l/ @7 a( Z6 Z9 C- Z
>4月
4 q6 E1 X- m3 P- ~) R; w5月 强& Q1 d8 B9 }3 _
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强* P- B, g V# C. k, _8 @% n% U
注：; C+ P6 K, F& n
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
/ G z6 l8 n/ m4 a
0 ]9 l' e, ^5 j3 q* m/ U: G! A$ w% }, G
1 l( m( a$ j; B; j+ B5 w" d% Q+ X% q" w
$ k' D5 H" _1 _( O* f- i! x$ j9 P4 R; u4 j6 r! S
8 k0 a! v8 c1 n! A) M6 q/ x4 {
) R0 y( X, J+ W0 ^. @4 d8 G+ C3、副作用比较
: r6 S" R# K) o$ F- l" D2 o, }（1）Crizotinib/克唑替尼
: ]$ J* b8 ^/ J. ]& X' N. `在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。! u" a. e! u8 t6 u4 X2 L
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
. D/ @1 Q: V1 l临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
* c! d5 r+ \' Y) {（2）AP26113 y0 X& J m4 X0 h2 S) s! R+ m
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
, p. p5 B; a- k5 o! @+ O 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。0 r6 W% O: B# C
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。( n: d& a4 w5 B
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼- a# X2 \% _) o6 T, m& w4 `) W$ M) p. _; ]
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。
1 q7 n# A! [' l5 N 在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。, F |! {5 }& @
用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。4 {: o3 \ |+ V y8 o
（4）Alectinib/CH54248026 c3 I" [% c! U) F6 L7 y
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。' j* B! b" C% A# I. _
（5）PF-064639229 j# ~1 J4 j( N) G, K) @8 r% `
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
& |. M! o2 o7 o5 h4、ALK耐药情况6 a. b. X r: h2 g5 ~
7 W5 Q" o" H5 q4 P
7 o" ~5 S! t9 q& Q1 o6 ^1 g4 V$ |1 t
2 f3 R: @, c- U* j4 R. Q$ {
7 m& K+ W1 ~) Z' ^- r9 O
8 {& D8 X* c8 c j; v$ N# c- @! j
2 A- T, P( `; Y, P
1 ^6 A) y- J( w3 d$ T4 ?# d* N3 s5、靶点比较- u+ w2 \4 j) }' g7 F
" b. d' [+ j% r& O' [( T
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
9 W, W4 Q% Q; ]L1196M（最常见） × √ √ √ √
' V9 W% X% ?9 b. }! b6 W _G1269A（较常见） × √ √ √ √7 Z7 [0 r v8 s$ Y$ j' C! w
S1206Y × √ √ √ √
: F2 |) W& Y& Z' ?8 bG1202R × √ × × √
- O5 W |8 S0 }+ b& G$ r1151Tins × × × √ √
4 H+ R; l+ g# ^9 iL1152R × √ × √ √- y* Z( @; H! _* x" L5 t7 L( h
C1156Y × √ √ √ √: ]$ w1 [8 I8 s% I' Z8 z
F1174L √ √ √ √ √& K8 F! B6 b7 E
I1171T × √ √ × 缺数据
C4 J* q( g- Q& q; c4 h/ g9 U) PV1180L × √ √ × 缺数据
4 F- w, [+ W T; \ROS1耐药
5 w/ \ t2 B2 @! R* }8 e* A7 [4 rG2032R × × × √ √2 I5 ?9 u- x7 p
+ ]0 @- C2 S9 Y, Y( e* `! K' \- u" C, \9 M- X, p* y
6、使用顺序（仅供参考）
4 d. w8 f% p6 i ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。 g8 a4 w' i/ x+ V7 h
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
. t- ]* s6 y0 N( H) f# M. k ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。- L) O- u, Q1 C4 w0 X; l$ w' U
7、小结: @1 S4 a' C% @9 e- x
药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注
+ k1 O2 v5 L3 Z+ n5 D5 ?9 }0 _Crizotinib/克唑替尼 *** - *** - / Y3 }" K8 I0 t
AP26113 **** **** ** **** ) H7 e; V, ]& i# F- K3 D* @. B4 W
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** 2 f9 r8 P8 ?- J" R: J
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** / p+ s' H- J0 A$ Z6 z. ?+ i
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
' a$ p" I- N. O9 w6 L7 @2 s |
显身卡
