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[基础知识] [文献解读]炎性乳腺癌抗HER2治疗过程中的克隆进化

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3032 0 donglei 发表于 2017-4-7 10:13:00 |

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本帖最后由 donglei 于 2017-4-7 10:13 编辑
" f! _# ?6 t4 `9 W8 r" J
$ [5 g* _* |, F  H3 I9 E! J$ M* I
Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Positive Inflammatory Breast Cancer: A Phase II Open-Label Clinical Trial of Afatinib +/- Vinorelbine     PLoS Med IF:13.585

, n, G/ M) J1 V  i% c3 S文章概述

( ?: a0 Q! Y. K6 J+ E* M. l1.II期开放式临床试验:HER2阳性炎性乳腺癌患者,阿法替尼单药 vs. 阿法替尼+长春瑞滨,单药治疗前后组织样本前瞻性全外测序;; a- f0 R- t' g8 \& W& m
2.阿法替尼单药治疗临床获益率35%,阿法替尼+长春瑞滨临床获益率20%,所有患者均存在治疗相关不良反应;
7 G; T: s, N# d) H9 e3 Q5 n3.与非炎性乳腺癌相比,炎性乳腺癌基因突变率升高(TP53),新抗原增加;, v! S/ _9 c1 t, j# [
4.治疗前后组织样本基因组变异结构具有一定稳定性,单药治疗前后克隆进化存在两种模式: branched evolution,shifting clonal structure8 T& E4 H# f8 N2 y: e/ P) A
文章亮点
6 p+ n2 ?8 a7 |3 V1.着眼于乳腺癌中恶性程度较高、已知信息较少的炎性乳腺癌(IBC)进行研究,一定程度上分析了非炎性乳腺癌(NIBC)与IBC之间的差异;- U" a' Y/ ~7 j. P4 F; X6 W! [# G
2.EGFR、HER2双靶点抑制剂阿法替尼跨适应症应用探索;# j1 \- |1 [- z+ K. X
3.临床试验+基因组分析,结合临床信息从分子水平解析IBC特征;
& f2 p( R- A* x3 s5 y6 G4.治疗前后节点取样,探究IBC阿法替尼单药治疗前后克隆进化过程2 K1 c8 D+ e2 j0 D2 X7 e2 `8 \- q
1.研究背景2 v  M" f- D5 J; r, J
1.IBC是一种发病年龄小、高侵袭性、不良预后、高转移性的乳腺癌亚型,总体发病率约占乳腺癌的1~6%;
3 T" Z5 j  f) `2.前期报道中,IBC突变频谱与NIBC相比有所不同,但整体景观仍未可知;3 ~1 {# ?/ p8 E6 a& a
3.一些临床试验中,已有证据表明阿法替尼能使转移性乳腺癌患者获益(BIBW 2992,LUX-Breast 1)。" n7 D' Y3 \+ ~, t. T
2. 试验设计
9 B4 w8 |- Y" X1 `+ s( {研究流程$ }! ]" Z( f0 c$ S5 e
图片1.png 3 a1 B7 A5 H  q- p
1.26名患者接受阿法替尼单药治疗(Part A);疾病进展后,10名患者接受阿法替尼+长春瑞滨联合治疗(Part B)
- }# N9 v+ W# r# J+ M2.22名患者拥有治疗前组织样本,13名患者拥有治疗前后匹配组织样本, L, R* T! i7 ^* C( \! e) k$ @
3. 试验结果分析
7 }, S" G* W0 A* K. U患者临床获益比较
& a+ u) X7 {, j7 }: H6 u& [& F 图片2.png , a  A0 q2 b) e$ _
1.单药治疗临床获益率35%,PFS中值110.5 days;26名患者中有7名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为0%(0/7)、47%(9/19),PFS中值分别为64 days、151 days8 K7 }& z/ P' l3 [3 T8 f" w& p
2.联合治疗临床获益率20%,PFS中值106.0 days;10名患者中有4名接受过曲妥珠单抗治疗,在接受与未接受群体中阿法替尼临床获益率分别为50%(2/4)、0%(0/6); n4 `1 C$ b* |" r9 p* Z! w
不良反应汇总) ~1 a5 w0 S" n6 d/ j
图片3.png
8 X8 \' B  `) Y, ]( b1.无论是单药治疗还是联合治疗,不良反应率均达到100%9 F0 |' M! d) G3 x/ n) ^
2.3级以上不良反应率偏高(38%、70%)
0 P1 M+ H. Q8 s& W2 E: f; S3.单药治疗过程中,最常见不良反应及3级以上均为腹泻;联合治疗过程中,最常见不良反应为中性粒细胞减少及腹泻,最常见3级以上不良反应为中性粒细胞减少
9 m5 j- N7 F+ ~4. HER2阳性IBC突变频谱分析) M6 m  u* I# `( d1 p5 w2 U7 P
22名患者疗前样本突变频谱分析/ H1 x/ T- V. r, l+ Z
图片4.png
; W5 {* E8 ]( J% ~8 b8 j# G1.平均突变数:134.5(30–468),最常见突变基因为TP53(86.4% ,19/22)
$ F& k) B% Y8 o5 d7 [: T# X2.PI3K/AKT/mTOR通路相关基因突变率较高
- i: j0 c0 z; F: f9 o" V& z3.ERBB2扩增率并非100%,可能由于肿瘤异质性或正常组织污染造成
0 L) Q% @8 U$ p3 v% s: a! [3 a4 n 图片5.png
+ c& C9 S9 [, Z1.GISTIC分析确定了HER2阳性IBC患者染色体上4个常见扩增区域,及12个常见缺失区域
& ^( n+ x( E$ X2.与NIBC相比,IBC非同义突变率上升,新抗原增加,TP53突变率上升
: }& d; V- J- {" \! Y$ P5. 治疗过程中的克隆进化分析" O/ _: ~: I7 i$ |8 z& G
13对配对组织样本基因组分析
. [; y: I+ j, C! ]& ~& N' f 图片6.png
- k' S/ b# J8 a+ \- a" @1.疗后13组织样本平均突变数181.4 (50–505),其中79.1% ± 12.0%突变与疗前配对样本共有
) R& a/ b* T2 A6 f& W2.治疗前后拷贝数变化也具有很强的一致性;分级群聚结果显示,肿瘤组织样本通过患者来源而并非治疗状态聚合
$ _! {3 W4 L; J4 I5 h两种克隆进化模式. b  w& P" V! U6 g: P
图片7.png ; u/ m+ @4 k, X$ [
T1:疗前节点样本   T2:疗后节点样本     CCF:cancer cell fraction     Clonal cluster::T1、T2 CCF均接近1.0的肿瘤细胞克隆群(图中数字1代表,其余均为Subclonal cluster): a/ E& o0 ?3 t' F4 u( U: M
1.除主克隆外,亚克隆分别为两节点组织特有
8 A  B4 t8 B2 A! v% Y2.主克隆、亚克隆均为两节点组织共有,仅CCF在治疗过程中有升高或降低
# W& h0 ?2 {4 @6. 讨论/ y6 D8 l1 |* _' v; x
1.阿法替尼单药或联合长春瑞滨均能使HER2阳性IBC患者获益
( a2 @/ O, h2 j# `0 @9 }3 W2.HER2阳性IBC具有更高的突变及新抗原负荷,与NIBC相比,TP53突变率偏高是其显著的突变频谱特征0 `$ L5 O1 r" n% M6 y0 l5 P0 f
3.该研究中,治疗前后配对组织基因组分析没有发现突出的耐药性克隆,表观遗传学及微环境可能是IBC耐药性研究的未来方向# P1 l6 E$ S7 J6 U8 E
转自吉因加科技微信订阅号) }) n( C$ c) O9 C/ W, w- I

: u- w$ z# z5 C7 b

20170319-文献30: Clonal Evolutionary Analysis during HER2 Blockade in HER2-Posi.pdf

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